近日，吉林大学基础医学院、教育部北方寒区气道疾病医药基础研究创新中心和病理生物学教育部重点实验室赵书博副教授与德国慕尼黑大学Julian Stingele教授合作，系统性地总结了RNA损伤应答领域的最新研究进展，围绕RNA损伤的来源与类型、RNA损伤诱导的细胞应答反应及修复机制等方面展开深入探讨，强调了RNA稳定性及RNA损伤应答在人体健康中的重要作用。研究成果以“Cellular responses to RNA damage”为题，于2月20日发表在Cell上。

图1.细胞对RNA损伤和DNA损伤的信号响应

  RNA作为生命过程中的核心分子，不仅在蛋白质合成中发挥重要作用，还具有调控和催化多种生物反应的功能。RNA损伤可以由多种因素引起，包括氧化应激、化学物质（如烷基化剂）、紫外线照射和代谢产物等。这些损伤会影响RNA的结构和功能，导致翻译错误和细胞功能障碍。RNA损伤会影响RNA的生命周期，从转录和剪接到翻译。例如，氧化损伤的核苷酸会干扰RNA聚合酶的转录，导致转录错误。RNA损伤还会导致蛋白质合成的错误，影响细胞的蛋白质稳态。细胞通过多种途径感知和响应RNA损伤。关键的响应途径包括核糖体毒性应激反应（RSR）和整合应激反应（ISR）。这些途径通过检测停滞的核糖体来感知RNA损伤，并激活信号级联反应，导致细胞周期停滞、炎症反应和细胞死亡（图1）。

图2.细胞缓解RNA损伤的途径

  细胞具有多种机制来处理受损的RNA，包括隔离、降解和修复。例如，细胞通过形成DHX9阳性应激颗粒对UV诱导的新生RNA损伤进行隔离，防止细胞质中双链RNA的积累和炎症反应。UV和醛类诱导的mRNA-蛋白交联（mRPCs）通过翻译耦联的方式被识别和降解，涉及RNF25和RNF14等E3泛素连接酶。由烷基化剂引起的RNA甲基化损伤可以被去甲基化酶ALKBH3直接逆转。RNA断裂可以通过特定的RNA连接酶（如RTCB和RLIG1）进行修复（图2）。

图3.RNA损伤与疾病

  RNA损伤和相关的细胞应激反应与多种人类疾病有关，包括炎症、代谢疾病、神经退行性疾病和癌症。例如，UVB诱导的RNA损伤激活RSR，导致皮肤角质细胞中NLRP1炎症小体的激活，引发炎症信号和细胞死亡。代谢疾病和衰老过程中RNA损伤的增加导致核糖体停滞和RSR的持续激活，可能促进代谢功能障碍和蛋白质稳态失衡。RNA损伤引起的核糖体碰撞导致RSR的持续激活，可能引发细胞周期停滞和全基因组加倍（WGD），与癌症的发生和预后不良相关（图3）。

长期以来，由于RNA分子寿命短、易降解且可重新转录生成，RNA损伤对细胞的影响并未得到足够重视。然而，近年来的研究表明，RNA损伤能够引发复杂的细胞应答，并参与调控细胞命运。作者在文章中回顾了RNA损伤响应机制的最新发现，总结了RNA损伤如何通过翻译依赖的信号级联反应影响细胞的生存与功能，并探讨了RNA损伤应答与DNA损伤应答的交互作用。此外，文章还总结了RNA损伤修复领域的突破性进展，包括mRNA交联损伤修复通路的鉴定及哺乳动物RNA修复连接酶的发现。作者在文章中提出，RNA损伤应答具有两大关键功能：一是在严重核酸损伤条件下，RNA损伤应答通过修复受损RNA分子，从而维持细胞的短暂功能；二是RNA损伤的检测可作为DNA损伤的预警信号，为细胞损伤修复提供前期准备。这些研究不仅拓展了人们对RNA损伤应答机制的理解，也为相关疾病的治疗提供了新的视角。

  吉林大学基础医学院、教育部北方寒区气道疾病医药基础研究创新中心和病理生物学教育部重点实验室赵书博副教授为文章的并列第一作者，Julian Stingele教授为文章的通讯作者。该研究工作得到了吉林大学“培英计划”的资助。

论文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00034-0