基础医学院孙巍教授团队发现单磷酰脂质A调控细胞膜TLR9阳性的中性粒细胞对脓毒血症保护作用的重要机制

作者:王佳琪 时间:2019-10-12 点击数:

研究发现,人和小鼠的外周血中性粒细胞(PMN)表达细胞膜TLR9 (membrane TLR9, mTLR9),这类PMN被称之为mTLR9阳性PMNmTLR9 positive PMN, mTLR9+PMN)。目前, mTLR9+PMN在炎症中作用及机制尚不清晰。

近日,我院孙巍教授团队在生物医学1区杂志《Theranostics(2018 IF: 8.063) 上发表论文,报道了单磷酰脂质Amonophosphoryl lipid A, MPLA)诱导的mTLR9+PMN对脓毒血症保护作用的重要机制,使机体避免过度炎症反应的发生,为临床上重症炎症疾病的诊断、治疗及预后提供新的检测指标。

课题组通过注射大肠杆菌诱导小鼠脓毒血症模型,进行药物筛选过程中发现,腹腔注射小剂量大肠杆菌可使小鼠获得对致死量大肠杆菌攻击的抵抗力。这种抵抗力可在注射小剂量大肠杆菌2小时后获得,并使注射致死剂量大肠杆菌的小鼠全部存活。这提示,注射小剂量大肠杆菌使小鼠发生了某种预适应(pre-conditioning)。因为该预适应出现在急性炎症的动物模型中,故将此现象命名为大肠杆菌诱导的炎症预适应,简称炎症预适应inflammation pre-conditioning, InP)。

在此项研究中,研究人员分离大肠杆菌有效成分,发现经过减毒化学修饰的脂多糖——MPLA能在小鼠脓毒血症模型中诱导InP保护作用,且通过流式细胞分选过继转移实验及基因敲除小鼠相关实验揭示,mTLR9+PMNInP保护作用的关键靶细胞。应用荧光共振能量转移实验表明,MPLA触发TLR9发生细胞膜转位后与细胞膜小窝蛋白-1Caveolin-1CAV-1)偶联,并确定CAV-1TLR9结合位点。同时,TLR9促进MyD88介导的TRAF3IRF3信号转导通路,释放细胞因子IL-6TNF-a。此外,对临床不同分期的脓毒血症患者血液样本检查表明,患者预后效果与其外周血PMN表面TLR9CAV-1的表达密切相关。

该研究提示mTLR9+PMN通过mTLR9/Cav-1/MyD88/TRAF3/IRF3信号通路,防止过度炎症反应的发生具有重要意义。这一发现为临床上重症炎症疾病提供新的检测指标和治疗思路。


参考文献:

Yang Z, Wang L, Yu H, Wang R, Gou Y, Zhang M, Kang C, Liu T, Lan Y, Wang X, Liu J, Cooper MA, Li X, Yue K, Yu Y, Wang L, Kim BYS, Jiang W, Sun W. Membrane TLR9 Positive Neutrophil Mediated MPLA Protects Against Fatal Bacterial Sepsis. Theranostics. 2019; 9(21): 6269-6283.

原文链接:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31534550




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